فهد الملا وزملاؤه يبحثون في الأسباب التي تجعل بعض حالات عدوى كوفيد- 19 أ كثر حدة من سواها.

استكشاف العلاقة بين الجينات والسكري ودرجة الإصابة بكوفيد-19

تاريخ النشر05/07/2021

من السمات المِحيرة لمرض كوفيد-19 هي التباين في درجة المرض ال ي ت راوح من العدوى الصامتة ت ت الي لا ترافقها أعراض لدى بعض المرضى إلى التسبب بالوفاة لدى آخرين، إضافة إلى ’كوفيد الطويل’ Long COVID الذي تستمر أعراضه مدة طويلة لدى بعض المرضى. هذا التباين ليس مفاجئًا عند نشوء مرض جديد ينت ب رعة س ر ب مجموعة متنوعة من السكان، لكن فهم ما يجعله مرضا شديدًا هو أمر لا غ عنه من أجل ى معرفة الكيفية ال ي يمكن وفقها التعامل مع ت الوباء والتخفيف من شدته.

ع الرغم من أنه من المرجح أن تكون ى عدوى كوفيد- 19 شديدة لدى كبار السن والذكور والذين يعانون من مشكلات صحية باطنية، فإن هذه العوامل وحدها لا تف ر التباين الهائل في س درجة الإصابة. افرض فريق دولي من العلماء أن الإصابة بعدوى كوفيد- 19 مُهدِّدة للحياة قد ترتبط بطفرات خلقية Inborn mutations في جينات المناعة لدى بعض المرضى. ولاختبار هذه الفرضية، شكلوا كونسورتيوما دوليًا يطبق عليه الجهد الجي الب ي لكوفيد COVID Human Genetic Effort.

جذبت هذه الفكرة بطبيعتها اهتمام فهد الم ل، الباحث في علم الجينوم من معهد دسمان للسكري، الذي رأى علىل الدوام ارتباطًا واضحًا ى ب ي الأمراض والجزيئات الي لا تقوم بوظيفتها ن ت كما ينبغي والمسارات الجزيئية في الأمراض. عندما سمع هو وزم لؤه عن الكونسورتيوم، تحمسوا ا للانضمام إليه. ويقول: ”إن النجاح الحقيقي لا يتحقق إلا من خلال التعاون“. كان الكونسورتيوم بدوره حريصًا ع ل الاستفادة من خبراتهم.

ع مدى السنوات القليلة الماضية، بذل ى الملا جهدًا كبيرًا لتحس حالة البيانات الجينومية ن لسكان الكويت. لمعرفة أي من ملايين الاختلافات الجينية في كل جينوم بشري قد يكون مرتبطًا بحالة مرضية معينة – مثل القابلية للإصابة بأعراض كوفيد- 19 الشديدة – يستخدم العلماء التحلي ت الإحصائية ال ي تكتشف الارتباطات ت ا ب التنويعات Variants النادرة والحالة ال ي ن ت يدرسونها. لكن، لكي ينجح هذا المسعى، يجب أن تعكس البيانات المرجعية تنوع العينات البشرية. إذ تأتي معظم البيانات الجينومية من أشخاص ذوي أصول أوروبية، لكن التنويعات النادرة لديهم قد تكون شائعة في أماكن أخرى.

من خ ل سلسلة جينومات الكويتيين، ا شارك الم في الجهد العالمي لإصلاح هذا الخلل. ا وباستخدام مزيج من المصفوفات الدقيقة والتسلسل الجيني عالي الإنتاجية، جمع بيانات جينومية من كويتيين أصحاء وكويتيين يعانون حالاتٍ صحية مزمنة، وقُرنت تسلس ت الجينوم ا بتواريخ طبية مُصنَّفة بدقة. باستخدام هذه الأدوات، عاين جينوميات ال رطان والسكري س لدى سكان الكويت، واخت إلى أي مدى يمكن أن ر تطبق على المستوى المح ي نتائجُ دراسات أجريت ل في مناطق أخرى.

ويقول: ”نحن بحاجة إلى دراسة التباين في مجموعات سكانية مختلفة. … وبحاجة إلى دراسة طرق تطبيق الطب الجينومي وفهمها ليس فقط ع سكان الولايات المتحدة أو ى العرب أو الصيني ولكن عليهم جميعا، ول ي ن ننجح في ذلك نحتاج إلى قاعدة بيانات تتضمن كل الاختلافات“. والتنوع في البيانات الجينومية مهمٌ بشكل خاص عند البحث عن الاختلافات في الاستجابة للأمراض المنت ة عالميًا مثل ر
كوفيد-19.

حلل الكونسورتيوم بيانات 659 مريضًا مصاب بأعراض كوفيد- 19 المهددة للحياة، ن بمن فيهم أشخاص من آسيا وأوروبا وأمريكا اللاتينية وال ق الأوسط. أراد الباحثون اختبار ر ما إذا كان الالتهاب الرئوي المهدد للحياة كأحد أعراض كوفيد- 19 مرتبطًا بطفرات في ثلاثة جينات مناعية معروفة بأنها مرتبطة بالالتهاب الرئوي المهدد للحياة الناجم عن الإصابة بالإنفلونزا. كما تحروا ع ة مواضع Loci أخرى ر مرتبطة ارتباطًا مباشرًا بالجينات الأساسية الثلاثة وسبق أن رُبطت بعدوى فيروسية أخرى.

بمقارنة هذه الجينومات بجينومات 534 شخصًا مصابًا بأعراض كوفيد- 19 الخفيفة أو ممن لا تظهر عليهم أعراض، حدد الفريق 118 متغ اً جينيًا كانت أك شيوعًا لدى المرضى ر ر الذين يعانون أعراض كوفيد- 19 الشديدة. أظهرت التجارب أن معظم التنويعات لم يكن لها تأثير مهم على وظيفة الجين، لكن 24 منها كان لها تأث ضار. انت ت هذه التنويعات ر ر في ثمانية من ثلاثة ع موضعًا شملها ر الاختبار، مما دفع الباحثين إلى استنتاج مفاده أن عيوبًا في هذه الجينات تجعل الشخص أكثر عرضة للإصابة بأعراض كوفيد- 19 الخط ة إذا ر أصيب بالعدوى.

بعد ذلك، اخت الفريق خلايا من المرضى ر ممن لديهم هذه الأنماط الجينية لمعرفة الكيفية الي يتفاعلون وفقها مع العدوى بف وس ر سارس-كوف 2- SARS-CoV-2 ، وهو الفيروس المسبب لكوفيد- 19 . كان لدى هؤلاء المرضى طفرة في أحد الجينات الأساسية هي الطفرة IRF7 ، وكما هو متوقع، كان لدى خلاياهم التائية T-cells مستويات منخفضة من التعب عن هذا الجين. لدى تعريضها لفيروس ر سارس-كوف 2- تفشل هذه الخلايا في إنتاج الإن رف ون، وهو نوع من جزيئات الإشارة ال ي ت ر ت تُطلق استجابة للعدوى الفيروسية لتنشيط جهاز المناعة، كما كانت مستويات عدوى الخلايا الطافرة أعلى مما هي في الخلايا السليمة. ويمكن تصحيح هذه العيوب عن طريق تعديل الخلايا جينيًا للتعب عن النسخة الطبيعية للجين.

وجد الباحثون نتائج مماثلة في الخلايا الي بها طفرة في جين آخر هو الج INAR1 . ن وبينما ترتبط الطفرة IRF7 بكل من الإن رفيرون ت
من النوع الأول والنوع الثالث، فإن التغييرات في الجين INAR1 تؤثر فقط في الإن رفيرون من النوع ت الأول. قاس الباحثون مستويات الإن رفيرون من ت النوع الأول في دم مرضاهم ووجدوا أن ع ة ر منهم لديهم مستويات منخفضة جدًا منه خلال المرحلة الحادة من الإصابة بكوفيد- 19 . وتش ر كل هذه النتائج إلى دور مهم للإن رف ون من ر ت النوع الأول في الاستجابة لكوفيد-19.

هذا ويقول الم : ”ما أدركناه هو أن العديد ا من حالات كوفيد- 19 الشديدة – الأشخاص الذين يُتوفون من جراء المرض – تحدث بسبب تغ في جينات الإن رف ون ال ي تنتج إن رفيرون ت ر ر ت ت غ فعال“. وأحد الاستنتاجات الم رتبة ع ى ر ت ذلك هو أن إعطاء الإن رف ون من النوع الأول ر ت قد يكون أداة علاجية مهمة في بعض مرضى كوفيد- 19.

يهتم الم أيضًا بالعوامل الأخرى إلى جانب ا العوامل الجينية ال ي تؤدي إلى نتائج كوفيد- 19 . ت فبالتعاون مع حمد ع ي، زميله في معهد دسمان ل للسكري، يتحرى الم الصلة ب مستويات ن ا الغلوكوز في الدم للصائم وخطورة كوفيد- 19 . مرضى السكر أك عرضة للإصابة بالعدوى ر ومضاعفاته عموما، ويُربط مرض السكري بزيادة خطر الإصابة بأعراض كوفيد- 19 الشديدة.

حى الآن، تنظر تحلي ت الارتباط ب ن ا الاثن إلى نسبة الغلوكوز في الدم إما ع ن ى أساس فئات منفصلة )مثل أن يكون مرتفعًا أو منخفضًا على أساس عتبة معينة( أو كمتغير خطي Linear variable . كلا النهج ينتجان ن تقديرات تقريبية قد تحجب معلومات مهمة. يعرض النهج الأول تغي اً جذريًا عندما تتجاوز ر مستويات الغلوكوز الحد الأدنى، في حين يعامل النهج الثاني جميع التغي ات في مستويات ر الغلوكوز في الدم بشكل متساوٍ.

بإسقاط منح يتغ بسلاسة ع ى ى ر العلاقة ب مستويات الغلوكوز في الدم ن ودخول المريض وحدة العناية المركزة من جراء إصابته بكوفيد- 19 ، تلتقط الدراسة الجديدة الفروق الدقيقة الي لم ترصدها الطرق.